Nimesulida: Suspensión de comercialización
Hemos solicitado el retiro de Nimesulida como centro regional de Farmacovigilancia de la UNNE y como miembros de la Comisión directiva de GAPURMED (Grupo Argentino Para el Uso racional del Medicamento), finalmente lo logramos (más abajo está la última solicitud, para que vean que se puede.
Boletín Oficial 07/09/09
Disposición 4430/2009
Suspéndese la comercialización y uso en todo el territorio nacional de todas las especialidades medicinales que contengan Nimesulida como Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) solo o en asociación, en todas sus formas farmacéuticas.
Los laboratorios titulares de certificados de especialidades medicinales que contengan Nimesulida como IFA, solo o en asociación, deberán dentro de un plazo máximo de 30 días corridos, contados a partir de la entrada en vigencia de la presente Disposición, proceder a retirar del mercado todas las especialidades medicinales que contengan Nimesulida como IFA, acreditando el cumplimiento de dicha diligencia ante el Instituto Nacional de Medicamentos (INAME), mediante la documentación respaldatoria correspondiente.
La presente Disposición entrará en vigencia a partir del día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.
Argumentación:
Que esta Administración Nacional tiene registradas especialidades medicinales que contienen como Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) NIMESULIDA, antiinflamatorio no esteroide no selectivo (AINE) que se utiliza para el tratamiento del dolor agudo en patologías osteomusculares (artritis, artrosis, tenosinovitis y osteoartritis) y anexitis, limitado a una dosis máxima de 100 mg. cada doce horas.
Que desde 1999/2000, dado que se asociaron fallas hepáticas al uso de Nimesulida, países de alta vigilancia sanitaria incluidos en el Anexo I del Decreto 150/92 (t.o. Dec. 177/93), y algunos países enumerados en el Anexo II de dicho Decreto, han suspendido la comercialización de dicho IFA y retirado del mercado la Nimesulida (España y Finlandia en el año 2002 debido a insuficiencia hepática y/o muerte).
Que teniendo en cuenta los riesgos detectados en dichos países, relacionados con el uso de Nimesulida, por Disposición ANMAT Nº 4087/03 se incorporó dicha droga a un programa de farmacovigilancia controlada, adecuándose los prospectos normativos, imponiéndose la obligación a los laboratorios titulares de especialidades medicinales que contuvieran Nimesulida a notificar al Sistema Nacional de Farmacovigilancia todo evento adverso serio atribuido al fármaco, y convocando a los prescriptores de las referidas especialidades medicinales a realizar lo propio, no habiéndose obtenido los resultados esperados.
Que en septiembre de 2007 la EMEA recomendó la restricción del tiempo de uso de Nimesulida, aconsejando el retiro del mercado de los envases con más de 30 comprimidos y continuar con un análisis del riesgo/beneficio a la luz de los nuevos reportes (asimismo, en este mismo año Irlanda suspendió la comercialización de especialidades medicinales que contuvieran Nimesulida debido a reportes de transplantes hepáticos seguidos de muerte).
Que sin embargo, el Departamento de Farmacovigilancia de esta ANMAT, ha recibido reportes de efectos adversos graves en pacientes a los que se les ha prescripto Nimesulida.
Que el Departamento de Farmacovigilancia de esta ANMAT ha recibido asimismo, por parte de asociaciones profesionales y otras instituciones, solicitudes de retiro del mercado del IFA Nimesulida.
Que a pesar de las limitaciones a la dosificación y duración del tratamiento, impuestas a partir del programa de Farmacovigilancia Controlada de esta ANMAT, los reportes recibidos continúan indicando el uso de dosis mayores a las autorizadas y por tiempos más prolongados, siendo esto una evidencia de la falta de aceptación del programa por parte de los profesionales prescriptores y ocasionando de esta manera efectos adversos potencialmente prevenibles.
Que el Departamento de Farmacovigilancia dependiente de la Dirección de Evaluación de Medicamentos de esta ANMAT luego de un análisis de los antecedentes señalados, tanto en el contexto nacional como internacional, recomienda la suspensión de comercialización de las especialidades medicinales que contengan Nimesulida como IFA en atención, además, a que existen otras alternativas terapéuticas para tratamiento del dolor agudo.
Grupo Argentino Para el Uso Racional del Medicamento (GAPURMED)
Solicitud de Retiro de Nimesulida
Buenos Aires, 13 de junio de 2009
Dr Ricardo Martínez
Interventor ANMAT
S/D
De nuestra mayor consideración:
Los que suscriben, en nombre de la comisión directiva del Grupo Argentino Para el Uso Racional del Medicmaento- GAPURMED), nos dirigimos a Ud. con el objeto de solicitar el retiro del mercado del fármaco nimesulida, debido a que es un medicamento cuestionado por su seguridad, los riesgos superan a los beneficios, exponiendo a los pacientes a riesgos hepáticos severos ó mortales.
Se presenta un informe de la situación de nimesulida en la Argentina y el mundo, y un anexo con algunos prospectos que no se ajustan a la normativa vigente en nuestro país.
Antecedentes
La nimesulida es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que difiere estructuralmente de los otros AINE por la presencia de un grupo sulfoanilida, que probablemente es responsable de sus propiedades farmacológicas.1,2 Es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas de eficacia intermedia, con acción selectiva sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que además presenta un mecanismo de acción múltiple, sobre la síntesis y liberación de los mediadores de la inflamación a distintos niveles.1-4
La nimesulida ha mostrado eficacia frente a placebo como analgésico, antiinflamatorio y antipirético en procesos reumáticos, postraumáticos, postoperatorios, dolor canceroso, tromboflebitis, dismenorrea, fiebre de etiología variada y otros procesos inflamatorios musculoesqueléticos, respiratorios, ginecológicos, genitourinarios, otorrinolaringológicos y de tejidos blandos.2,3 No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas, en cuanto a su eficacia, en los estudios comparativos realizados frente a otros AINE.2,3 Una revisión más reciente de Prescrire concluye que no agrega nada a los AINE existentes.5
Seguridad de nimesulida
En estudios iniciales la nimesulida ha mostrado buena tolerancia, presentando reacciones adversas generalmente moderadas y transitorias.2,3 Las más frecuentes fueron gastrointestinales (dolor, pirosis, náuseas, diarrea, vómitos), dermatológicas (erupción, prurito, eritema, rubefacción, edema facial, sudoración) y neurológicas (vértigo, somnolencia, cefalea, hiperexcitabilidad)2,3; se ha descrito algún caso aislado de púrpura trombocitopénica, estomatitis y hemorragia gastrointestinal.2
Sin embargo en los últimos años se han notificado numerosos casos de trastornos hepáticos severos que han llevado a la suspensión temporal de la comercialización en algunos países o restricciones a su uso.6
Los primeros 5 casos de hepatitis asociada a nimesulida se publicaron en Montevideo, Uruguay con dos casos mortales.7 Estos efectos adversos han sido objeto de una serie de cartas y publicaciones en la revista Lancet durante 1999 y 2000.7-9
En febrero de 2000, los laboratorios fabricantes de nimesulida en España enviaron una carta dirigida a los prescriptores advirtiendo del potencial daño hepático y la contraindicación para menores de 12 años.10
Retiro en Finlandia y suspensión temporal en España
En marzo de 2002 un Estado Miembro de la Unión Europea (Finlandia) suspendió la comercialización de nimesulida (109 notificaciones de acontecimientos adversos, de las cuales 66 afectaban al hígado).11
A raíz de la decisión de Finlandia, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano –órgano consultivo de la Agencia Española del Medicamento reevaluó el perfil de seguridad de nimesulida, concluyendo que el uso de nimesulida se asocia a un mayor riesgo (en términos de frecuencia y gravedad) de inducir lesiones hepáticas, en comparación con otros AINE.
El mecanismo de producción de estas reacciones parece ser de tipo idiosincrático, no ligado a la dosis y por tanto difícilmente predecible; por otra parte, la evidencia científica disponible no muestra que la nimesulida pueda ser considerada un AINE con menor potencial de producir hemorragias y perforaciones gastrointestinales. Basándose en todo lo anterior, el Comité ha recomendado a la Agencia que suspenda temporalmente la autorización de comercialización de las especialidades farmacéuticas autorizadas en España que incluyen en su composición a la nimesulida, hasta que el Comité de Especialidades Farmacéuticas(CPMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) se pronuncie al respecto.12
Acciones reguladoras posteriores
En mayo de 2007 el Comité de Medicamentos de Irlanda (IMB, por sus siglas en inglés) anunció la suspensión de la comercialización de los productos que contengan nimesulida para uso oral.13 Un mes después en junio de ese mismo año la Agencia Sanitaria de Singapur ((HSA, por sus siglas en inglés) también decide retirarla del mercado
Como contrapartida cabe destacar que Estados Unidos, Inglaterra, Canadá, Japón, Australia, Nueva Zelandia nunca aprobaron su comercialización debido a su relación beneficio-riesgo desfavorable. 14
En 2007, la Sociedad Internacional de Boletines independientes sobre medicamentos (International Society of Drug Bulletins), solicita que se retire del mercado mundial porque no ofrece ventajas terapéuticas respecto a otros antiinflamatorios no esteroides y además tiene efectos hepáticos potencialmente graves. 15
Acciones reguladoras en Argentina
Un trabajo realizado por la Universidad Nacional de Rosario, publicado en el año 2000, comunica una serie de 12 pacientes con toxicidad hepática, que fueron vistos durante un período de 10 años (1987-1997), caracterizados en su mayoría, por presentar un cuadro predominantemente colestásico. Después de revisar otros trabajos los autores concluyen que “..., si bien la nimesulida es un fármaco relativamente seguro, tras diclofenac, parece ser la causa más frecuente de hepatitis por AINE en nuestro medio...”. 16
En función de las medidas tomadas por Finlandia, (y) España y otros países en el año 2003 la ANMAT dispuso su Vigilancia controlada, por la Disposición Nº 4087/2003. En la misma también establecía el modelo de prospecto con toda la información que debía incluirse a partir de ese momento en los productos comercializados.17
El problema de su comercialización en la Argentina
Sumado al problema de su seguridad, en nuestro país se comercializa en un contexto que difícilmente pueda garantizar un uso adecuado y racional poniendo en riesgo así la seguridad de los pacientes. A continuación se detallan algunos de los problemas detectados a través de una investigación de la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional del Nordeste en Corrientes18 y de la Dirección de Bioquímica y Farmacia de la Provincia de Santa Fe.19
a- Los nombres comerciales
En Argentina la nimesulida comparte nombres comerciales muy similares con otros principios activos, como diclofenac, ácido niflúmico y pridinol, ej: Aldorón (Nimesulida), Aldorón NF (Diclofenac) Mio Aldorón (Nimesulida+Orfenadrina), Mio Aldorón NF (Diclofenac+Pridinol), Flogovital (Ac.Niflúmico), Flogovital NF (Nimesulida), Virobron (Nimesulida), Virobron NF (Diclofenac), Mio Virobron (Nimesulida+Orfenadrina), Mio Virobron NF (Diclofenac+pridinol).
Como se ha señalado en innumerable oportunidades este hecho puede llevar a errores de medicación por similitud fonética u ortográfica.
b- Presentaciones disponibles
Las presentaciones comerciales son de 200 mg y de 20 ó 30 comprimidos por envase en su gran mayoría, sin embargo la disposición de ANMAT previamente citada, establece que las dosis no deben superar los 100 mg, 2 veces al día, por períodos no superiores a 7 días, por lo cual hay que partirlos por la mitad. También existen combinaciones a dosis fija con orfenadrina o (ó) pridinol, para los cuales no existen (hasta el presente) estudios que demuestren eficacia en las indicaciones propuestas.
c- La información al público: los prospectos
Los prospectos de nimesulida son confusos y poseen errores por omisión (ver ANEXO) y en algunos casos sin respetar la disposición de ANMAT, por ejemplo la nimesulida solo puede administrarse a adultos y mayores de 16 años.(según el Art. 3° de la Disposición 4087/2003 de la ANMAT, donde se aprueba el Modelo de Prospecto Normativo)
El prospecto VIROBRON señala textualmente: “Posología: Niños mayores de 12 años y adultos se sugiere una posología de 1 comprimido diario”.
El prospecto de Mio-virobron (:) dice en efectos colaterales: “Raramente modificaciones de las pruebas funcionales hepáticas, en forma reversible al suspender la administración”.
El prospecto de Aldorón, en contraindicaciones, sólo dice “hepatopatías previas”, sin hacer mención de los efectos adversos graves.
El prospecto de Flogovital NF directamente no menciona ninguna contraindicación, advertencia ó efectos adversos.
Conclusión
La nimesulida es un fármaco cuestionado desde hace varios años por su seguridad, debido a sus potenciales efectos adversos hepáticos graves (en algunos casos mortales). Debido a ellos ha sido retirada de varios mercados en todo el mundo. Por otra parte muchos países de alta vigilancia sanitaria no han aprobado su comercialización debido a esta falta de pruebas de un balance beneficio/riesgo favorable.
En nuestro país son muchos los problemas que puede acarrear la disponibilidad de especialidades farmacéuticas inadecuadas, debido a que los comprimidos poseen, en su mayoría, la dosis máxima y los envases contienen más de 3 ó 4 tratamientos de 7 días (La normativa de ANMAT sobre posología dice: Adultos (a partir de los 16 años): Posología no mayor a 200 mg/día; en dosis que no superen los 100 mg cada doce horas..Durante períodos no superiores a 7 (siete) días, En geriatría la dosis no deberá superar los 100 mg/día) . Por otra parte los nombres comerciales similares conteniendo en algunos casos nimesulida y en otros diclofenac ó ácido niflúmico, las omisiones de estos efectos adversos graves en los prospectos ó la confusión en las indicaciones, hacen que la permanencia de este principio activo en el mercado, ponga en riesgo la seguridad de la población.
Por todo lo expuesto y teniendo en cuenta la amplia disponibilidad de alternativas en el grupo terapéutico de los AINE, se solicita a la ANMAT como ente regulador el retiro del mercado de todas las formulaciones comerciales que contengan el principio activo nimesulida.
Referencias
1. Rabasseda X. Nimesulide: A selective cyclooxygenase 2 inhibitor antiinflammatory drug. Drugs Today 1996; 32(sup D): 1-23.
2. Nimesulide (Drug Evaluation Monographs). In: Gelman CR et al, editores. Drugdex® Information System. Vol. 103. Englewood: Micromedex Inc, 1999.
3. Davis R et al. Nimesulide. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 48:431-454.
4. Richardson C et al. The clinical implications of inhibition of the inducible form of cyclo-oxygenase. Drug Saf 1996;15:249-260.
5. Anónimo. Nimésulide- un antalgique AINS sans intérêt particulier. Prescrire 1998;18:243-245.
6. Grignola JC, Arias L, Rondán M, Solá L, Bagnulo H. Hepatotoxicidad asociada a la nimesulida.
7. McCormick PA, Kennedy F, Curry M, Traynor, O. COX 2 inhibitor and fulminant hepatic failure. Lancet 1999; 353:40-41.
8. Villa, G. NSAIDs and hepatic reactions. Lancet 1999; 353:846.
9. Figueras A, Estevez F, Laporte JR. New drugs, new adverse drug reactions, and bibliographic databases. Lancet 1999;353:1447-1448.
10. Carta Estimado Doctor. Productos Guaxan (Laboratorios Roche) y Antifloxin(Laboratorio Alter). España febrero 2000
11. Anónimo. Nimesulide suspended in Finland. Scrip 2002;2732:19
12. AGEMED. Nota Informativa: Nimesulida (Guaxan, Antifloxil): Suspensión cautelar de comercialización. Ref:2002/036 mayo de 2002
13. IMB announces immediate suspension of the marketing of medicines containing nimesulide, 15 may 2007
14. HAS. HSA Suspends Sales Of Products Containing Nimesulide – Singapore. 19 Jun 2007
15. International Society of Drug Bulletins (ISDB): Nimesulide must be withdrawn worldwide due to serious liver damage. Press release. December 2007.
16. Bessone F, Tanno H. Hepatotoxicidad inducida por antiinflamatorios no esteroides Gastroenterol Hepatol. 2000; 23: 200-205
17.ANMAT Disposición 4087/2003 - ANMAT - Incorpórase la droga Nimesulida a vigilancia controlada por el Sistema Nacional de Farmacovigilancia. B.O. 08/08/03
18. Informe Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina de la UNNE
19. Programa Provincial de Farmacovigilancia Santa Fé. Nimesulida ¿Uso racional? Boletín de Seguridad Nº 07/07
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